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精品推介|高活性EGFR重組蛋白

瀏覽次數:477      日期:2019年07月04日 16:00

 

 

 

 

EGFR(epidermal growthfactor receptor,簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1)是受體酪氨酸激酶(RTKs)中的表皮生長因子受體(HER)家族中的一員,其廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面,是一種重要的跨膜受體。HER家族的成員還包括HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4),在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。
EGFR位于細胞膜表面,受EGF等配體激活后通過二聚化引發胞內域形成酪氨酸激酶活性,并進一步激活下游的細胞信號通路,完成跨膜信號轉導過程。

 

 

 

迄今發現,EGFR共有6種配體:表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、轉化生長因子α(Protransforming growth factor alpha,TGFA)、雙向調節蛋白(amphireguin,AR)、β-細胞素(betacelluin,BTC)、肝素結合EGF樣生長因子(heparin-binding EGF,HBEGF)和表皮調節素(epiregulin,EPR),其中EGF和TGFα是EGFR最重要的兩個配體。
EGFR在信號傳導、細胞增殖、分化以及各種調節機制中均發揮著重要的作用,但在人類腫瘤中經常過度表達并失去控制,因此成為腫瘤診斷和治療研究的熱點。
 

 

 

 

EGFR蛋白結構
 

 

 

 

hEGFR基因位于人染色體7p,其編碼產物為單鏈跨膜蛋白,含1210個氨基酸殘基,分子量134 kDa,該肽鏈片斷在第11~12個天門冬氨酸殘基部位進一步糖基化后,分子量增加到170 kDa,即成為成熟的EGFR。cDNA克隆顯示,人和鼠的EGFR結構大約有80%的同源性,說明EGFR在進化上具有高度的保守性。
EGFR可分為胞外區、跨膜區和胞內區3部分。胞外區為N端的621個氨基酸殘基,包含配體EGF的結合域,并進一步細分為Ⅰ至Ⅳ區域;跨膜區由23個氨基酸殘基構成螺旋狀結構的疏水區,通過一個脯氨酸與胞外區相連,將受體固定于胞膜上;胞內區共用542個氨基酸殘基,分為近膜區、酪氨酸蛋白激酶區和C末端3部分。
 

 

 

EGFR蛋白信號通路及作用
 
EGFR二聚體化后,內在的蛋白激酶活化,TK磷酸化從而激活其下游的3條主要信號通路Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/Akt(PKB)通路和JAK/STAT通路。三條信號轉導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。

 

 

 

 

EGFR與腫瘤
 

 

EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面,與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制密切相關。EGFR的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用,在人類多種惡性腫瘤組織和腫瘤細胞株中,都存在著EGFR的表達和功能異常。

在多種實體腫瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌等研究中發現,存在EGFR的高表達或異常表達的腫瘤患者占相當大的比重,如下表:
癌癥類型
EGFR表達率
肺癌
40-80%
乳腺癌
14-91%
胃癌
33-74%
結腸癌
25-77%
胰腺癌
40-80%
前列腺癌
40-80%
腎癌
50-90%
卵巢癌
35-70%
頭頸部腫瘤
36-100%
 
EGFR信號通路對腫瘤細胞的調節存在正調控與負調控。隨著對信號轉導及其異常與腫瘤關系研究的不斷深入,人們越來越認識到針對信號轉導異常環節進行腫瘤治療的重要性及可行性,從而提出了信號轉導干預治療(interferencetherapy in signaltransduction)這一全新的概念。信號轉導干預治療,即通過單克隆抗體、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制劑、反義核苷酸、顯性負性突變體等物質,針對信號轉導通路中發生異常的環節來干預這種不正常的信號轉導,從而達到抑制腫瘤生長的目的。

EGFR在許多腫瘤中的過表達和/或突變與許多腫瘤發生發展及預后密切相關,為以EGFR為靶向的腫瘤治療和針對EGFR信號轉導通路的信號轉導干預治療提供了理論基礎和實驗依據。目前最常見的治療方式是單克隆抗體藥物干預治療和酪氨酸激酶抑制劑藥物干預治療。

  

EGFR抗體藥物
 
EGFR單克隆抗體可以與EGFR結合,競爭和阻斷EGF、TGFα等配體的結合,也可與抗癌藥物或毒素相偶聯,抑制表達EGFR的人類腫瘤細胞的增殖并誘導其調亡。在體外,能抑制腫瘤細胞分泌的血管生成因子并阻止內皮細胞的移動;在體內,可以抑制腫瘤細胞血管生成因子的表達,減少腫瘤血管的新生和轉移。
目前,全球范圍內批準上市的EGFR單抗共4個,即西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗:
西妥昔單抗(Cetuximab)
商品名愛必妥,是英克隆公司和百時美施貴寶的專利藥,1997年經FDA批準在美國上市,用于治療轉移型結腸直腸癌,之后又批準其治療頭頸癌;2004年經CFDA批準在國內上市。目前在全球范圍內愛必妥獲批的適應癥有:轉移性頭頸癌,非轉移性頭頸癌,轉移性結直腸癌,非小細胞肺癌等。以高出內源配體約5到10倍的親和力與EGFR特異結合,可阻礙EGFR內源配體的結合,從而抑制受體的功能,進一步誘導EGFR內吞來導致受體數量的下調。

 

 

 

耐昔妥珠單抗(Necitumumab)
是一種單克隆抗體,與人表皮生長因子受體(EGFR)結合,從而阻斷EGFR與其配體的結合。這種單克隆抗體僅靶向并破壞體內的某些細胞,這可能有助于保護健康細胞免受損害。Necitumumab用于治療某種類型的非小細胞肺癌,通常與其他癌癥藥物聯合使用。

 

 

 

帕尼單抗(Panitumumab)
商品名Vectibix,是IgG2單克隆抗體,與EGFR具有高親和性。Panitumumab運用Abgenix公司的XenoMouse技術研究而成,為完全人源化的單克隆抗體,降低了人體出現免疫應答的概率,提高了安全性。2005年底,安進公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了該品生物制劑許可申請,用于治療化療失敗后轉移性結直腸癌。

 

 

 

尼妥珠單抗(Nimotuzumab)
商品名泰欣生,2008年1月7日獲得CFDA批準,是我國第一個自主研發的用于治療惡性腫瘤的單抗藥物,臨床上主要用于與放療聯合治療表皮生長因子受體 (EGFR) 表達陽性的III/IV期鼻咽癌。

 

 

 

 
抗體藥物的開發是目前全球生物技術產業的熱點,在生物制藥領域占有極其重要的地位,被認為是目前生物醫藥研發的主流方向之一。全球范圍內,在以EGFR為靶點的在研項目中,生物藥占到60%。
抗EGFR(人表皮生長因子受體)單克隆抗體藥物具有阻滯腫瘤細胞周期進程、加速腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤浸潤和轉移、增強放化療效果等功能,作用機理清晰,因而在癌癥治療方面備受關注。
 

 

 

EGFR酪氨酸激酶抑制劑

 

 

酪氨酸激酶(TK)抑制劑是一種靶向作用于細胞內酪氨酸信號通路的小分子物質,通過對受體酪氨酸激酶活性(可逆或不可逆)的抑制,阻斷細胞表面受體與配體結合后胞內區活化信號,從而抑制信號轉導通路的最終生物學效應。EGFR RTK抑制劑簡稱EGFR-TKI(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑),可直接作用于EGFR胞內蛋白酪氨酸激酶,與ATP競爭性結合于酪氨酸激酶功能域,可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。
第一代抑制劑是模擬ATP的腺嘌呤環,通過與EGFR激酶域ATP結合位點上的ATP競爭,干擾EGFR激酶域的自身磷酸化,抑制EGFR的活性,進而阻斷下游信號傳到通路,抑制腫瘤細胞生長,促進細胞凋亡。

 
因第一代抑制劑大部分患者會出現耐藥情況,研究人員逐漸開發出第二代EGFR抑制劑,即不可逆的共價抑制劑。

因第二代抑制劑會有一系列嚴重的劑量依賴性毒副作用,如皮疹、腹瀉、惡心、疲勞等,進而影響其臨床治療效果的發揮。因此促使第三代EGFR激酶抑制劑的開發。第三代EGFR抑制劑的母核結構主要包括喹唑啉母核、嘧啶母核、嘧啶并雜環母核等三類結構。
隨著AZD9291臨床用藥人群的擴大,EGFR-L858R/T790M/C797S三突變的耐藥突變也在患者體內被鑒定出來,EGFR三突變會導致AZD9291失去原有的藥效。這一類人群目前還較少,但針對三突變開發的第四代EGFR抑制劑已經進入了臨床前研究階段。

 

 

 

 EGFR蛋白研究意義
 

靶向EGFR胞外結構域的單克隆抗體藥物目前已上市,這些單克隆抗體具有靶向性強、毒副作用較小的特點,與放療結合在臨床上用于治療EGFR陽性腫瘤已經取得了一定的療效。目前我國的抗EGFR抗體藥物的臨床應用還不夠廣泛,費用也相對較高;抗EGFR單克隆抗體未能單獨用于腫瘤的治療,還需要與放療或化療聯合應用;而且在臨床用于治療腫瘤的類型也較少,這些在一定程度上限制了抗EGFR單克隆抗體在臨床上的使用。
靶向EGFR受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑層出不窮,且在臨床研究中表現出了較好的活性,這些都為今后設計開發出活性更好、選擇性更強的小分子EGFR抑制劑提供了借鑒。但是由于突變產生的耐藥性問題仍然沒有得到完全解決,研發突變選擇性EGFR抑制劑依然迫在眉睫。

 

綜上所述,以EGFR為靶點的抗腫瘤治療已成為癌癥研究中十分活躍的領域之一,并且取得了巨大的進展。但是以EGFR為靶點的抗腫瘤治療依然還存在很多缺陷等著去完善。CUSABIO提供高活性EGFR重組蛋白,助力以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物研究。

 

 

 

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