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EGFR最新研究進展及藥物發展現狀

瀏覽次數:427      日期:2019年07月18日 10:17

 

EGFR是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一,廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面,EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。然而當EGFR發生突變時,導致EGFR信號通路的持續激活,從而導致細胞異常增殖。

 

EGFR蛋白的發現始于70年代。對于諾獎學者Stanley Cohen教授而言,這是一道充滿驚喜與意外的附加題,以至于他在耄耋之年常常感嘆:"我不曾想到EGFR蛋白的科研發現,在日后會開啟肺癌精準治療的大幕。"

 
 

EGFR與NSCLC
 

EGFR是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor)的縮寫,是一種基因型,而TKI是酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors),EGFR-TKI就是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的簡稱,在2004年Paez及Lynch發表于Science上的報告指出,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變可以預測EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性,也就是說通過EGFR-TKI可以治療EGFR基因突變的癌癥,此結論開創了肺癌個體化治療的先河,至今其貢獻度和影響力在該領域依然“經典”,堪稱“里程碑”。

EGFR的突變或異常表達在腫瘤的生長、發展中扮演著重要作用,尤其在肺癌中,30%的患者由EGFR突變造成。而肺癌是我國發病率和死亡率均排第一的癌癥種類,其中非小細胞肺癌(NSCLC)占比高達85%,因此NSCLC患者是肺癌用藥的主體人群。又由于EGFR突變比例會因人種而不同,且在亞洲NSCLC患者的突變比例最高,約為50%,所以EGFR靶向藥是我國NSCLC患者接受治療時的主要藥物選擇之一。
 

EGFR靶向藥
 

​目前,已上市以EGFR為靶點的藥物主要有12種,包括8種小分子抑制劑、4種單克隆抗體。小分子抑制劑適應癥以非小細胞肺癌、乳腺癌(EGFR/HER2雙靶點)為主,單抗適應癥以結直腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌為主。
已上市EGFR靶向藥物
(信息來源:FDA、CFDA、公司公告、PDB、國信證券經濟研究所整理)
 
全球臨床試驗數據庫查詢結果顯示,與EGFR相關的臨床研究有3757個(包含已暫停和完成的項目),國家分布如下:
其中早期臨床階段26個,臨床1期726個,臨床2期1482個,臨床3期541個,臨床4期271個。
 
而抗體藥物的開發是目前全球生物技術產業的熱點,在生物制藥領域占有極其重要的地位,被認為是目前生物醫藥研發的主流方向之一。全球范圍內,在以EGFR為靶點的在研項目中,生物藥占到60%。
抗EGFR(人表皮生長因子受體)單克隆抗體藥物具有阻滯腫瘤細胞周期進程、加速腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤浸潤和轉移、增強放化療效果等功能,作用機理清晰,因而在癌癥治療方面備受關注。
 

EGFR突變治療熱點

 
EGFR靶向進展近幾年突飛猛進,從傳統的一代TKI延伸到了二代、三代新藥上市,再到聯合治療的研究探討,新TKI新用法層出不窮。在結束不久的2019年ELCC會上,Tony Mok教授總結了目前EGFR突變治療熱點
 
一線治療新藥及新方案涌現,療效超越1代TKI
將一代TKI吉非替尼、厄洛替尼,二代TKI阿法替尼、達克替尼及三代奧希替尼進行頭對頭比較,發現對于EGFR敏感突變(19del),阿法替尼及達克替尼的IC50最低,即2代TKI對EGFR19del的腫瘤殺傷能力最強。對于T790M突變,三代藥奧希替尼的抗癌活性最強。
 
厄洛替尼聯合貝伐單抗:
NEJ026試驗用厄洛替尼+貝伐單抗(抗血管生成藥)vs厄洛替尼單藥一線治療EGFR+患者。結果顯示,聯合組的中位PFS延長了3.6m(16.9m vs 13.3m),具有獲益趨勢。
 
阿特珠單抗+貝伐+化療:
IMPOWER150用阿特珠單抗+化療+貝伐單抗四藥治療晚期NSCLC患者,其中就納入了EGFR突變患者。亞組分析發現,加用阿特珠單抗的四藥聯合方案可以將EGFR突變患者的ORR及DCR翻倍。
(信息來源:Tony Mok. A Decade of Targeting EGFR Mutation.2019 ELCC
 
 

 EGFR最新研究成果
 

Cancer Cell (IF=23.916):Genomic and Transcriptomic Determinants of Therapy Resistance and ImmuneLandscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer. 2019 Jul 08
盡管存在生物標志物分層,但抗EGFR抗體西妥昔單抗僅對一組結直腸癌有效。作者對35個RAS野生型CRCs中西妥昔單抗耐藥情況的基因組和轉錄組進行分析,確定了NF1和非典型RAS/RAF畸變與主要耐藥之間的關系,并驗證了轉錄組CRC亞型作為非基因獲益的預測因子。
 
Cancer Cell (IF=23.916):The Stromal and Immune Landscape of Colorectal Cancer Progression duringAnti-EGFR Therapy. 2019 Jul 08
作者研究結果顯示,無論是否存在耐藥性突變,對最初有效的抗EGFR抗體藥物的治療變得難以治療的結直腸癌中含有大量的基質細胞和免疫細胞。這種重新配置為EGFR靶向治療結直腸癌復發患者提供了治療機會。

☆Lancet Oncol(IF=35.286):Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastaticcolorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2study.(2019 Jun 28)
瑞格非尼可改善難治性轉移型直腸癌患者的總生存期,但不良反應限制了其臨床應用。近日研究人員評估了兩種瑞格非尼劑量方案的安全性和療效,結果顯示,采用劑量遞增給藥方式可優化瑞格非尼治療晚期結腸癌的治療方案,在保持療效的基礎上降低不良反應發生的概率。

Nature (IF=43.07):UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancermetastasis. ( 2019 Jun 27)
本文研究發現,在表皮生長因子受體(EGFR)激活的條件下,尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)第473位酪氨酸(Y473)發生了磷酸化,且UDP-Glc水平與肺癌患者的轉移復發密切相關。該研究揭示了UDP-Glc抑制腫瘤的新功能,建立了代謝小分子調控蛋白質功能的新模式,建立了細胞代謝與RNA穩定性調控的新連接,為肺癌轉移的診斷和治療提供了首個生化標志物及干預新策略。

Science (IF=41.03) The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice.(2019 Jun 21)
糖基化改變是組織炎癥和腫瘤形成的標志,但這些改變是否與疾病的發病機制有關,目前尚不清楚。本文研究發現,CA19-9在小鼠體內的表達導致了表皮生長因子受體(EGFR)信號的過度激活,從而導致快速和嚴重的胰腺炎,而CA19-9介導的胰腺炎是可逆的,可被CA19-9抗體抑制。CA19-9也與癌基因協同產生侵襲性胰腺癌。這些發現提示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因學中發揮作用,并可作為一個潛在的治療靶點。
 
Cancer Discov(IF=26.37):Glioma Stem Cell Specific Super Enhancer Promotes Polyunsaturated FattyAcid Synthesis to Support EGFR Signaling. (2019 Jun 14)
膠質母細胞瘤是所有人類癌癥中最具侵襲性和致命性的腫瘤之一,功能明確的膠質瘤干細胞(GSCs)通過驅動治療耐藥性和維持細胞異質性而導致預后不良。本文研究發現,GSCs表觀遺傳上調了關鍵的多不飽和脂肪酸合成酶ELOVL2,靶向ELOVL2抑制膠質母細胞瘤細胞生長和腫瘤發生。ELOVL2耗竭通過控制脂肪酸伸長改變細胞膜磷脂成分,破壞細胞膜結構特性,降低EGFR信號。
 
 
 


EGFR在信號傳導、細胞增殖、分化以及各種調節機制中均發揮著重要的作用,但在人類腫瘤中經常過度表達并失去控制,因此成為腫瘤診斷和治療研究的熱點。以EGFR為靶點的抗腫瘤治療已成為癌癥研究中十分活躍的領域之一,并且取得了巨大的進展。但是以EGFR為靶點的抗腫瘤治療依然還存在很多缺陷等著去完善。CUSABIO提供高活性EGFR重組蛋白,助力以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物研究。

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